Γεννήθηκε στο Ηράκλειο της Κρήτης, το οποίο εκείνη την εποχή αποτελούσε ακόμα μέρος της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας, στις 18 Φεβρουαρίου του 1883.
Ήταν γιος του Μιχάλη Καζαντζάκη (1856 - 1932), που γεννήθηκε στο χωριό Βαρβάροι
(σημερινή Μυρτιά) και της Μαρίας (+1932) και είχε δύο αδελφές.Στο Ηράκλειο έβγαλε
το γυμνάσιο και το 1902 εγκαταστάθηκε στην Αθήνα όπου ξεκίνησε νομικές σπουδές.
Εμφανίστηκε στα ελληνικά γράμματα, το 1906, δημοσιεύοντας το δοκίμιο
Η Αρρώστια του Αιώνος και το πρώτο του μυθιστόρημα Όφις και Kρίνο
(με το ψευδώνυμο Κάρμα Νιρβάμη). Τον επόμενο χρόνο ξεκίνησε μεταπτυχιακές σπουδές,
στο Παρίσι. Παράλληλα, σημαντική επίδραση στον Καζαντζάκη είχαν οι διαλέξεις
του Ανρί Μπεργκσόν τις οποίες παρακολουθούσε.
Με την επιστροφή του στην Ελλάδα, δημοσίευσε αρκετές κριτικές μελέτες σε διάφορα περιοδικά κι έκδωσε το 1909 τη διατριβή του επί υφηγεσία Ο Φρειδερίκος Νίτσε εν τη Φιλοσοφία του Δικαίου και της Πολιτείας. Το 1910 εγκαταστάθηκε στην Αθήνα. Το 1911 παντρεύεται τη Γαλάτεια Αλεξίου, στην εκκλησία του Αγίου Κωνσταντίνου, στο νεκροταφείο Ηρακλείου, κι αυτό γιατί φοβόταν τον πατέρα του, που δεν ήθελε για νύφη τη Γαλάτεια.Στον Α΄ Βαλκανικό Πόλεμο το 1912 κατατάχτηκε εθελοντής, αποσπασμένος στο γραφείο του πρωθυπουργού Ελευθερίου Βενιζέλου. Στη συνέχεια πρωτοστάτησε στην κίνηση για την ίδρυση του Εκπαιδευτικού Ομίλου, μέσω του οποίου συνδέθηκε φιλικά, το 1914, με τον ποιητή Άγγελο Σικελιανό. Μαζί ταξίδεψαν στο Άγιον Όρος όπου διέμειναν περίπου σαράντα ημέρες ενώ περιηγήθηκαν και σε πολλά ακόμα μέρη της Ελλάδας. Την περίοδο αυτή, ήρθε σε επαφή και με το έργο του Δάντη, τον οποίο ο ίδιος χαρακτηρίζει στα ημερολόγια του ως έναν από τους δασκάλους του, μαζί με τον Όμηρο και τον Μπεργκσόν. Το 1915 άρχισε μια επιχείρηση ξυλείας, που απέτυχε, στο Άγιο Όρος, μαζί με τον Ιωάννη Σκορδίλη.
Το 1919 ο Ελευθέριος Βενιζέλος διόρισε τον Kαζαντζάκη Γενικό Διευθυντή του Υπουργείου Περιθάλψεως, έχοντας ως αποστολή τον επαναπατρισμό Ελλήνων από την περιοχή του Καυκάσου. Oι εμπειρίες που αποκόμισε αξιοποιήθηκαν αργότερα στο μυθιστόρημα του Ο Χριστός Ξανασταυρώνεται. Τον επόμενο χρόνο, μετά την ήττα του κόμματος των Φιλελευθέρων, ο Καζαντζάκης αποχώρησε από το Υπουργείο Περιθάλψεως και πραγματοποίησε αρκετά ταξίδια στην Ευρώπη. Το 1922 επισκέφτηκε τη Βιέννη όπου ήρθε σε επαφή με το έργο του Φρόυντ και τις Βουδιστικές γραφές. Επισκέφτηκε ακόμα τη Γερμανία ενώ το 1924 έμεινε για τρεις μήνες στην Ιταλία. Την περίοδο 1923-1926 πραγματοποίησε επίσης αρκετά δημοσιογραφικά ταξίδια στη Σοβιετική Ένωση, την Παλαιστίνη, την Κύπρο και την Ισπανία, όπου του παραχώρησε συνέντευξη ο δικτάτορας Πρίμο ντε Ριβέρα.
Τον Οκτώβριο του 1926 πήγε στη Ρώμη και πήρε συνέντευξη από τον Μπενίτο Μουσολίνι. Επίσης εργάστηκε ως ανταποκριτής των εφημερίδων Ελεύθερος Τύπος και Η Καθημερινή. Είχε, βέβαια, γνωριστεί με την Ελένη Σαμίου, το 1924 - το διαζύγιο με την Γαλάτεια εκδόθηκε το 1926 - με την οποία έζησε 21 χρόνια χωρίς γάμο. Παντρεύτηκαν το 1945 κι αυτό γιατί με τον καλό του φίλο, τον Άγγελο Σικελιανό και τη δεύτερη γυναίκα του, θα πήγαιναν στις ΗΠΑ.Τον Αύγουστο του 1924, ο Καζαντζάκης φυλακίστηκε στο Ηράκλειο της Κρήτης, επειδή είχε αναλάβει την πνευματική ηγεσία μια κομμουνιστικής οργάνωσης δυσαρεστημένων προσφύγων. Σ' αυτό το επεισόδιο αναφέρεται ο Παντελής Πρεβελάκης και η Έλλη Αλεξίου.
Το 1953 προσβλήθηκε από μία μόλυνση στο μάτι, γεγονός που τον υποχρέωσε να νοσηλευτεί αρχικά στην Ολλανδία και αργότερα στο Παρίσι. Τελικά έχασε την όρασή του από το δεξί μάτι. Ενώ ο Καζαντζάκης είχε επιστρέψει στην Αντίμπ, στην Ελλάδα, η Ορθόδοξη Εκκλησία επιχειρούσε τη δίωξη του. Κατηγορήθηκε ως ιερόσυλος, με βάση αποσπάσματα του Kαπετάν Mιχάλη και ολόκληρου του Τελευταίου Πειρασμού (1953), ο οποίος δεν είχε ακόμα κυκλοφορήσει στην Ελλάδα. Το 1954 η Ιερά Σύνοδος με έγγραφό της ζητούσε από την κυβέρνηση την απαγόρευση των βιβλίων του. Ο ίδιος ο Καζαντζάκης, απαντώντας στις απειλές της εκκλησίας για τον αφορισμό του, έγραψε σε επιστολή του: «Μου δώσατε μια κατάρα, Άγιοι Πατέρες, σας δίνω μια ευχή: Σας εύχομαι να 'ναι η συνείδησή σας τόσο καθαρή όσο η δική μου και να 'στε τόσο ηθικοί και θρήσκοι όσο είμαι εγώ». Τελικά η Εκκλησία της Ελλάδος δεν τόλμησε να προχωρήσει στον αφορισμό του Νίκου Καζαντζάκη, καθώς ήταν αντίθετος σε κάτι τέτοιο ο οικουμενικός πατριάρχης Αθηναγόρας. Η Εκκλησία της Ελλάδας είναι αυτοκέφαλη και υπάγεται στο Οικουμενικό Πατριαρχείο μόνο δογματικά. Επομένως, για τις οποιεσδήποτε ποινές που θα επιβάλλει δε χρειάζεται την έγκριση του Πατριαρχείου. Βέβαια, τελικά δεν αφορίστηκε ο Καζαντζάκης, αλλά η Ιεραρχία της Εκκλησίας της Ελλάδας τον καταράστηκε κι εξακολουθεί να είναι καταραμένος.
Επίσης, ο Τελευταίος Πειρασμόςκαταγράφτηκε και στον Κατάλογο των Απαγορευμένων Βιβλίων της Ρωμαιοκαθολικής Εκκλησίας, το καταργηθέν πλέον Index Librorum Prohibitorum. Ο Καζαντζάκης απέστειλε τότε τηλεγράφημα στην Επιτροπή του Index με τη φράση του χριστιανού απολογητήΤερτυλλιανού «Ad tuum, Domine, tribunal apello», δηλαδή «στο Δικαστήριό σου, Κύριε, κάνω έφεση». Ο "Ζορμπάς" του Καζαντζάκη, εκδόθηκε στο Παρίσι το 1947. Με την επανέκδοσή του, το 1954, βραβεύτηκε, σαν το καλύτερο ξένο βιβλίο της χρονιάς.Το 1955 , ο Καζαντζάκης, ανέλαβε μαζί με τον Κακριδή την έκδοση της μετάφρασης της Ιλιάδας, με προσωπικά τους έξοδα ενώ την ίδια χρονιά κυκλοφόρησε τελικά στην Ελλάδα ο Τελευταίος Πειρασμός. Τον επόμενο χρόνο, τιμήθηκε με το Βραβείο Ειρήνης στη Βιέννη. Αυτό το Βραβείο προερχόταν απ' όλες τις τότε Σοσιαλιστικές Χώρες.Μετά από ένα δεύτερο ταξίδι στην Κίνα, προσκεκλημένος της κινεζικής κυβέρνησης τον Ιούνιο του 1957, αφού η Κίνα ήταν μια απ' τις χώρες που τον βράβευσαν, επέστρεψε με κλονισμένη την υγεία του προσβληθείς από λευχαιμία όπου και νοσηλεύτηκε στην Κοπεγχάγη της Δανίας και το Φράιμπουργκ (Freiburg im Breisgau) της Γερμανίας, όπου και πέθανε στις 26 Οκτωβρίου του 1957 σε ηλικία 74 ετών. Εντούτοις, σύμφωνα με μαρτυρίες, η λευχαιμία εμφανίστηκε στον Καζαντζάκη 19 χρόνια πριν απ' το θανατό του, το χειμώνα του 1938 ενώ ο θάνατός του αποδίδεται σε βαριάς μορφής ασιατική γρίπη. Η σορός του μεταφέρθηκε στο στρατιωτικό αεροδρόμιο της Ελευσίνας.
Η Ελένη Καζαντζάκη ζήτησε από την Εκκλησία της Ελλάδος να τεθεί η σορός του σε λαϊκό προσκύνημα, αλλά ο αρχιεπίσκοπος Αθηνών και πάσης Ελλάδος, Θεόκλητος αρνείται. Έτσι, η σορός μεταφέρθηκε στο Ηράκλειο. Η κηδεία έγινε μετά από μεγάλη λειτουργία στον Ναό του Αγίου Μηνά, παρουσία του Αρχιεπισκόπου Κρήτης Ευγενίου και 17 ακόμη ιερέων. Ο αρχιεπίσκοπος, όμως, Κρήτης, απηγόρευσε στους ιερείς να πάρουν μέρος στην ταφήν του Καζαντζάκη, που έγινε στην Τάπια Μαρτινέγκο, πάνω στα Βενετσάνικα τείχη. Τη σορό του συνόδευσαν ο τότε υπουργός Παιδείας Αχιλλέας Γεροκωστόπουλος και ο ιερέας Σταύρος Καρπαθιωτάκης, που αργότερα τον τιμωρήθηκε σαν αριστερός. Στον τάφο του Καζαντζάκη χαράχθηκε η επιγραφή: Δεν ελπίζω τίποτα, δε φοβούμαι τίποτα, είμαι ελεύθερος.
